É a única cidade brasileira fundada por franceses, no dia 8 de setembro de 1612 , tendo sido posteriormente invadida por holandeses . Em seguida, foi colonizada pelos portugueses. Localiza-se na ilha de Upaon-Açu, no Atlântico Sul, entre as baías de São Marcos e São José de Ribamar. Em 1621, quando o Brasil foi dividido em duas unidades administrativas — Estado do Maranhão e Estado do Brasil — São Luís foi a capital da primeira unidade administrativa.
A cidade está ligada ao interior do estado por meio de uma linha férrea e também aos estados vizinhos do Pará, Tocantins e Piauí o que facilita e barateia a escoação agrícola vinda do interior do país para o porto de Itaqui, sendo que, com a conclusão da Ferrovia Norte-Sul, a cidade vai estar interligada a todas as regiões brasileiras por ferrovias. Por rodovia, a ilha já é servida pela BR-135. que a liga ao continente e, por ar, conta com o Aeroporto Internacional Marechal Cunha Machado , com capacidade de atender mais de um milhão de passageiros por ano e que já opera com demanda quase saturada pelo movimento intenso de passageiros não somente da cidade de São Luís, mas também por servir como porta de entrada por ser o maior e mais movimentado aeroporto próximo ao Parque Nacional dos Lençóis Maranhenses
